本文來(lái)自：醫(yī)信眼科

 

 

 

目前臨床病例報(bào)告以及前瞻性研究均顯示調(diào)節(jié)下丘腦 - 垂體 - 腎上腺（HPA）軸對(duì)于治療急性炎癥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）脫髓鞘疾病有益。因此，皮質(zhì)類(lèi)固醇激素以及促腎上腺皮質(zhì)激素是目前治療急性視神經(jīng)炎（AON）以及多發(fā)性硬化急性脫髓鞘的主要方法。盡管這些治療可短期獲益，但其長(zhǎng)期療效堪憂(yōu)；仍需重新評(píng)估目前的治療方法及潛在機(jī)制。

近期 J Neurol Neurosurg Psychiatry 雜志發(fā)表了一篇由美國(guó)的 Frohman 教授等撰寫(xiě)的綜述，針對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了詳細(xì)闡述，介紹了目前對(duì) AON 免疫損傷機(jī)制的理解、視神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能評(píng)估技術(shù)以及評(píng)估目前和未來(lái)的治療方法。

目前治療方法

1. 皮質(zhì)類(lèi)固醇激素

早在 20 世紀(jì) 60 年代，Rawson 等人就已證實(shí)促腎上腺皮質(zhì)激素治療急性球后視神經(jīng)炎可加速視力恢復(fù)，但 12 個(gè)月后與安慰劑治療相比，預(yù)后無(wú)顯著差異。1992 年進(jìn)行的 ONTT 研究是首項(xiàng)綜合性評(píng)估類(lèi)固醇激素治療 AON 的研究，研究表明甲基強(qiáng)的松龍治療 6 個(gè)月后患者視力和敏感度顯著改善，但 12 個(gè)月后效果與未治療患者無(wú)顯著差異。

因此，對(duì)于皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療仍存在諸多疑問(wèn)，包括：（1）皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療對(duì)于癥狀持續(xù)超過(guò) 8 天的患者是否有效；（2）高劑量治療是否比低劑量更有效；（3）最合適的治療方法是什么；（4）視神經(jīng)炎復(fù)發(fā)增加是否與口服強(qiáng)的松有關(guān)；（5）高劑量甲基強(qiáng)的松龍治療是否能夠改善患者預(yù)后。

2. 靜脈免疫球蛋白以及血漿置換

靜脈免疫球蛋白（IVIg）以及血漿置換（PLEX）已用于 AON 的治療。但 Roed 研究發(fā)現(xiàn) IVIg 治療對(duì)于患者長(zhǎng)期視力功能或者視覺(jué)誘發(fā)電位（VEP）應(yīng)答的潛伏期無(wú)顯著影響；而 PLEX 治療難治性 AON 以及 AON 相關(guān)的視神經(jīng)脊髓炎（NMO）有效。近期也有一項(xiàng)研究表明 PLEX 外加靜脈激素治療 AON 有效，但其作為一線早期治療的療效尚未不清楚。

3. 促紅細(xì)胞生成素

促紅細(xì)胞生成素（EPO）可增加磷酸化 Akt、磷酸化 MAPK1 和 MAPK2、Bcl-2 蛋白表達(dá)水平，而 Akt 信號(hào)通路在 AON 患者視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞（RGC）凋亡的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。近期一項(xiàng)小規(guī)模的 2 期臨床研究表明，EPO 可增加患者視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（RNFL）的厚度，視力功能也有改善趨勢(shì)，但其療效需要在更大的、多中心前瞻性研究中加以證實(shí)。

早期治療新思路

新技術(shù)的出現(xiàn)以及對(duì)神經(jīng)免疫炎癥理解的提高為 AON 早期治療研究提供了新的思路和方向。視神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的臨床評(píng)估技術(shù)總結(jié)見(jiàn)表 1。

表 1. 視神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的臨床評(píng)估方法

結(jié)構(gòu)/功能	研究技術(shù)	視神經(jīng)炎患者中出現(xiàn)的改變
功能	高對(duì)比度視力	急性期惡化，隨時(shí)間變化可恢復(fù)
功能	低對(duì)比度視力	急性期惡化，隨時(shí)間變化可恢復(fù)
功能	色覺(jué)	色彩辨別異常，與RNFL厚度相關(guān)
功能	ERG	全段ERG無(wú)改變，多灶性ERG成像OHNC缺失
功能	VEP	潛伏期延長(zhǎng)，部分患者隨時(shí)間有改善
功能	眼底照相	視盤(pán)蒼白、萎縮
功能	MRI	視神經(jīng)萎縮、組織損傷、血腦屏障破壞
功能	DTI	視神經(jīng)以及膝狀神經(jīng)節(jié)后白質(zhì)出現(xiàn)軸索變性和脫髓鞘損傷
功能	MTR	脫髓鞘損傷
功能	SLP	下降
功能	OCT	急性期水腫，RNFL厚度下降
功能	多灶性MTR	多灶性ERG成像OHNC缺失
功能	ONHC	多灶性ERG成像OHNC缺失
功能	多灶性VEP	潛伏期異常
功能	瞳孔測(cè)量	瞳孔反射受損

1.光學(xué)相干斷層掃描（OCT）/ 激光偏振光掃描儀（SLP）

OCT 和 SLP 是評(píng)估 RNFL 厚度的理想影像學(xué)檢查方法；在顯示 RNFL 水腫和厚薄方面具有不同的優(yōu)勢(shì)。OCT 顯示 RNFL 水腫情況優(yōu)于 SLP；而兩者在評(píng)估急性炎癥損傷后 RNFL 丟失方面同等有效。OCT 檢查能夠?qū)σ暰W(wǎng)膜進(jìn)行詳細(xì)分析，并提供基線視網(wǎng)膜厚度檢查，并不因 RNFL 水腫而受影響，這為評(píng)估神經(jīng)保護(hù)性藥物的療效提供了一個(gè)準(zhǔn)確的基線值。

2. MRI 技術(shù)

與 OCT 不同，傳統(tǒng)的 MRI 成像可用于顯示 AON 患者視神經(jīng)萎縮和視力功能之間的相關(guān)性，后者包括視力、VEP 幅度以及潛伏期等。AON 發(fā)生后，視神經(jīng)首先發(fā)生水腫，而后出現(xiàn)平均橫截面面積增加，最后出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮。受累視神經(jīng)的磁敏感傳遞成像比率（MTR）在近 240 天內(nèi)均會(huì)出現(xiàn)顯著下降，彌散張量成像（DTI）可敏感評(píng)估 RNFL 結(jié)構(gòu)性損傷。

3. 電生理檢查

電生理檢查可反映一些軸索變性和炎性脫髓鞘特征。視神經(jīng) VEP P100 潛伏期延長(zhǎng)可作為脫髓鞘的一個(gè)敏感性病理生理標(biāo)志物；而 VEP 幅度下降可作為軸索損傷的指標(biāo)之一。多灶性 VEP 技術(shù)可增加視覺(jué)通路中樞段小病灶的檢測(cè)能力。ONHC（視神經(jīng)頭部成分）是視網(wǎng)膜電流圖（ERG）一個(gè)獨(dú)立的延遲反應(yīng)波形，可用于評(píng)估 AON 患者電生理改變；AON 患者的 ONHC 波形小或延后恢復(fù)，代表著由于脫髓鞘而導(dǎo)致的神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯。

4. 生物標(biāo)志物

AON 患者中血清和血漿神經(jīng)微絲蛋白水平升高，并且獨(dú)立于炎癥機(jī)制而存在。輕鏈和重鏈神經(jīng)微絲蛋白水平與視力喪失程度以及視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度均相關(guān)。

5. 神經(jīng)免疫學(xué)機(jī)制

尸檢研究發(fā)現(xiàn)，視神經(jīng)炎患者中出現(xiàn)的病理改變與 MS 患者類(lèi)似，包括髓鞘崩解、巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活以及浸潤(rùn)，小膠質(zhì)細(xì)胞增生等。AON 患者對(duì)激素和 PLEX 治療有效也反映了其自身存在細(xì)胞免疫和體液免疫的過(guò)程。抗體和 / 或促炎癥性血漿成分促進(jìn)了 AON 患者的視神經(jīng)損傷。

6. 促腎上腺皮質(zhì)激素的新型抗炎機(jī)制

近期一些研究表明 α 黑色素細(xì)胞刺激素和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）在一些急性炎癥模型中發(fā)揮抗炎作用。ACTH 是一種稱(chēng)為黑皮質(zhì)素肽家族的一員，可與黑皮質(zhì)素受體 1-5（MC1R-MC5R）結(jié)合；其中 ACTH 與腎上腺 MC2R 的結(jié)合可導(dǎo)致類(lèi)固醇激素的產(chǎn)生。此外，還有研究報(bào)道黑皮質(zhì)素肽具有神經(jīng)保護(hù)作用。需要進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)這些肽類(lèi)是否與視神經(jīng)炎相關(guān)。

其他炎癥損傷類(lèi)型

有一部分 AON 患者合并有 NMO，與 MS 相關(guān)的視神經(jīng)炎相比，NMO 相關(guān)的視神經(jīng)炎通常更為嚴(yán)重，預(yù)后良好比例較低，且 OCT 檢測(cè)到的軸索變性程度更重。研究發(fā)現(xiàn) NMO 相關(guān)的視神經(jīng)炎患者中星形膠質(zhì)細(xì)胞丟失更多，這可能導(dǎo)致髓鞘重新形成過(guò)程受損，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)更為嚴(yán)重，預(yù)后更差。

近期研究表明部分 AON 患者臨床病程顯示為不典型復(fù)發(fā)病程，或是病程依賴(lài)于免疫抑制劑治療。2003 年，Kidd 等描述了一組以痛性亞急性視神經(jīng)病為表現(xiàn)的患者，對(duì)激素治療反應(yīng)迅速，但停藥后快速?gòu)?fù)發(fā)。這種被稱(chēng)為慢性復(fù)發(fā)性炎癥性視神經(jīng)?。–RION）的疾病應(yīng)該與典型的視神經(jīng)炎相區(qū)別。

Arndt 等描述了另一組復(fù)發(fā)性孤立性視神經(jīng)炎（RION）的患者，這些患者會(huì)出現(xiàn)反復(fù)的 AON 發(fā)作，并且治療后無(wú)緩解，隨時(shí)間會(huì)出現(xiàn)進(jìn)展性視力喪失。CRION 和 RION 可能是為一種獨(dú)特的免疫病理學(xué)過(guò)程，與經(jīng)典的 AON 不同。

新型治療方法

過(guò)去的二十年間，一系列 MS 的治療方法快速發(fā)展。90 年代，出現(xiàn)了 β 干擾素和醋酸格拉替雷治療。隨后又出現(xiàn)了許多新型作用機(jī)制的藥物，包括：抑制白細(xì)胞黏附（那他珠單抗）；干擾 S1P 介導(dǎo)的淋巴結(jié)細(xì)胞游走（芬戈莫德）；干擾淋巴細(xì)胞增生（特立氟安）以及干擾氧化應(yīng)激反應(yīng)通路的激活（富馬酸二甲酯）。

實(shí)驗(yàn)性脫髓鞘動(dòng)物模型研究顯示出現(xiàn)了能夠誘導(dǎo)髓鞘再生的新型治療方法。一種針對(duì) LINGO1 的抗體，可能通過(guò)調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞分化和微環(huán)境誘導(dǎo)作用而促進(jìn) CNS 髓鞘再生。該抗體已在 MS 的臨床研究中進(jìn)行了評(píng)估，其可能為促進(jìn) AON 患者視力恢復(fù)帶來(lái)新的希望。

臨床試驗(yàn)

鑒于在 ONTT 研究中安慰劑治療的患者也能觀察到顯著的視力改善，未來(lái)評(píng)估 AON 治療方法的研究需要納入足夠多的患者數(shù)量以保證研究效能。通過(guò) OCT 以及其他相關(guān)方法進(jìn)行視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)分析可能是急性炎癥損傷的神經(jīng)保護(hù)性治療評(píng)估的有用指標(biāo)。神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和內(nèi)網(wǎng)狀層細(xì)胞厚度評(píng)估的敏感性或許也可減少需要納入研究的患者數(shù)量。

未來(lái)發(fā)展方向